今年躊躇滿志地申請基金委的重點項目，希望可以支持“葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)與機理”研究。我還一直志在必得，因為這個課題的重要性遠大于我之前所有的研究，好像基金委還從來沒有立項支持營養(yǎng)物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運這個很重要的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，而且我們知道是一定可以做出成果、對得起這份資助。


　　六月下旬，獲知并未獲得最終答辯的機會，而5月18日我們GLUT1的結(jié)構(gòu)論文已經(jīng)發(fā)表。這個結(jié)構(gòu)的獲得為申請中的后續(xù)問題打開了門，未來若干年在這個方向上我們可做的東西層出不窮，會變成我實驗室最系統(tǒng)和最具代表性的工作體系(my signature work)。我百思不得其解，想知道到底申請問題出在了什么地方。


　　今天終于收到了評委意見�？吹皆u語，我還是挺欣慰，專家們提的意見很中肯、很專業(yè)，在此謝過。因為申請節(jié)點恰好是文章在投還沒有發(fā)表，不便寫出已經(jīng)獲得的成果。又因為已經(jīng)有這些成果，所以也就完全沒想到要有任何backup plan。這些怪我自己的處理不當，沒什么好抱怨的。評審意見放在這里，學個教訓，提醒自己以后的本子該怎么寫；也順便給還沒有太多申請經(jīng)驗的同事們提個醒，看看評審專家比較重視那些方面（我個人認為這些評審條件都是挺合理的）。


　　但是，我還是忍不住好奇：請問根據(jù)評審意見決定邀請誰來答辯的標準是什么？特別是在收到評審意見之后，如果用心看一下評審意見就該知道評委們唯一質(zhì)疑的是否能夠成功的問題根本都不再是一個問題（那個時間節(jié)點我們的文章都發(fā)表了）。就算論文還沒發(fā)表，當評委們都認可申請本身的重要性、也都同意我以前的工作積累具備這方面研究的實力，難道評委們這些意見不恰恰應(yīng)該讓我當面去解釋再決定最終資助與否么？為何連答辯的機會都不肯給？


　　退一萬步講，就算我至今尚未拿到結(jié)構(gòu)。難道重點基金不正該支持有風險但重要的課題么？一定要四平八穩(wěn)、完全預測得到結(jié)果、只許成功不能失敗的項目才值得支持？這是創(chuàng)新之道么？


　　說到這兒，忍不住感謝一下HHMI，三年前在我連XylE都還沒做出來，一丁點前期結(jié)果都沒有，就大放厥詞說要做GLUT1-4時，他們還是選擇相信我。也許，創(chuàng)新如同風險投資。你可以說，中國的納稅人金錢不允許失敗，HHMI是私人機構(gòu)無所謂。但我們最終要比較的是所有經(jīng)費這個大盤子產(chǎn)出了多少成果，而不是某一個具體資助的成功或失敗，不是嗎？


　　P.S: 好幾個朋友看了我的博文，電話批評我小氣。其實我的情緒早在六月份就已經(jīng)耗盡，寫上述文字的時候委實沒什么情緒了。發(fā)在這里第一是認真地講個教訓，那就是對于自己的研究不論多自信在propsal上都不能掉以輕心，這點上我表示自責；第二則是想探討青年、面上、重點、杰青，到底分別該支持什么樣的研究？在經(jīng)費支持上如何鼓勵創(chuàng)新？就算拋磚引玉吧。


　　顏寧女士/先生：

　　您好，您申請的科學基金項目，已經(jīng)科學部初審、同行專家評議和學科評審組評審。由于科學基金實行競爭機制、擇優(yōu)支持，在有限的經(jīng)費條件下，資助項目只能優(yōu)中選優(yōu)；或者因項目本身原因，在某些方面尚有不足；今年未能給予資助。為了使科學基金評審工作更加客觀、公正、透明，我們把同行評議意見全文反饋，該意見僅供您參考。

　　為了使科學基金評審工作更加客觀、公正、透明，加強同行之間的交流，我們把同行評議意見全文反饋，該意見僅供您參考。

　　關(guān)于你的項目的同行評議意見如下：
　　申請人以結(jié)構(gòu)生物學、生物化學為主要方法，并通過跨學科合作開展葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUTs的結(jié)構(gòu)研究，探索其的分子機理，不僅可以闡釋葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的功能機理，基于結(jié)構(gòu)研究并設(shè)計新型轉(zhuǎn)運抑制劑，而且對整個膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學的研究都會有深遠的影響，具有重要的科學意義。
　　GLUTs作為真核膜蛋白，對其開展結(jié)構(gòu)研究，具有很大的難度和挑戰(zhàn)性，申請人實驗室積累了豐富的膜蛋白結(jié)構(gòu)研究經(jīng)驗，并取得很好的成果。在前期研究工作中作取得了重要進展，已經(jīng)解析葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的原核細胞同源蛋白（XylE）的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。
　　該項目的科學問題明確，創(chuàng)新性強，研究方案合理可行，申請人也具備完成項目的軟硬件條件，因此建議給予優(yōu)先資助。

　　葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是細胞透過細胞膜從外界獲取能量物質(zhì)的必須通道，因而十分關(guān)鍵。申請人前期解析了原核細胞中的同源類似物XylE的結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上，擬解析獲得真核葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT的結(jié)構(gòu)，并研究其在轉(zhuǎn)運過程中的變構(gòu)機制。
　　申請人提出的關(guān)鍵科學問題清晰明確，研究內(nèi)容恰當，研究方案具有可行性。該項目的研究難點與其他膜蛋白的結(jié)構(gòu)生物學研究相同，主要在于目標蛋白質(zhì)的大量表達獲取。申請人在前期工作中采用了畢赤式酵母作為表達體系，嘗試了50余種不同真核生物的GLUT蛋白之后，找到了表達量最高，性質(zhì)最穩(wěn)定的目標蛋白用于結(jié)晶，從而突破了這一難題。
　　申請人多年從事膜蛋白的結(jié)構(gòu)生物學研究，所在研究組具備膜蛋白結(jié)構(gòu)研究所需的軟硬件條件，完全有能力完成本項目的研究工作。
　　綜上，建議給予資助。
　　(海外評議）到目前為止還沒有真核葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUTs的晶體結(jié)構(gòu)。申請人在原核同原膜蛋白XylE 和 FucP的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上解析GLUTs和突變體的結(jié)構(gòu)，解析其轉(zhuǎn)運機理。這應(yīng)是非常前沿的研究，科研環(huán)境一流，申請人非常出色。但是有幾個薄弱點限制了這份申請書的前景。
　　第一，申請者還沒有任何數(shù)據(jù)來說明怎樣來獲得足夠的結(jié)晶用蛋白。
　　第二，申請者沒有引入任何創(chuàng)新的方法來制備真核膜蛋白。
　　第三，申請人也沒有具體的辦法來解決傳統(tǒng)晶體生長失敗后怎么辦。

　　本項目擬利用結(jié)構(gòu)生物學結(jié)合生物化學、生物物理、計算生物學和合成化學研究真核細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUTs的分子機理。 GLUTs是真核膜蛋白， 具有重要生理功能， 其功能異常與多種疾病包括癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。GLUTs 的結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域最期待獲得的目標之一，其結(jié)構(gòu)解析具有重要的科學意義和廣泛影響。 項目負責人有膜蛋白結(jié)構(gòu)研究的豐富經(jīng)驗，已經(jīng)解析了兩種原核糖轉(zhuǎn)運膜蛋白FucP和XylE的結(jié)構(gòu)， 其中后者是GLUTs的細菌同源蛋白。在此基礎(chǔ)之上， 本課題計劃 （1）解析GLUTs和突變體的晶體結(jié)構(gòu)，揭示其致病機理（2）解析GLUTs在轉(zhuǎn)運過程中不同狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)（3）用計算生物學的方法模擬GLUTs轉(zhuǎn)運葡萄糖的完整過程 （5）分析協(xié)轉(zhuǎn)運與共轉(zhuǎn)運蛋白在功能及機理上的異同 （6）基于結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)運抑制劑設(shè)計�？傮w上， 課題意義重大，有可期待的應(yīng)用前景。課題負責人一直活躍在膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學研究的前沿， 并在糖轉(zhuǎn)運蛋白領(lǐng)域取得了引起國內(nèi)外同行廣泛關(guān)注的成果。 團隊成員搭配合理。不足之處有兩點： （1）研究方案的描述過于簡化，沒有說明哪幾種真核GLUTs將用于表達純化；如何進行分子動力學模擬，和誰合作等等 （2）沒有前期工作顯示哪一種GLUTs可以表達、純化。但鑒于申請人在原核膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域的強勁實力，相信她可以把過去成功的經(jīng)驗運用到這個課題上， 并取得突破性進展。 因此建議資助。

　　一. 葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運已經(jīng)有很長的研究歷史，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUTs也得到非常廣泛的研究，但目前對GLUTs認識仍停留在生化和細胞水平，對其結(jié)構(gòu)的認識依然是一個空缺，是當前結(jié)構(gòu)生物領(lǐng)域期待獲得的目標之一。當前膜蛋白結(jié)構(gòu)的研究非常緩慢，主要原因是純膜蛋白的獲取和結(jié)晶存在著技術(shù)瓶頸。因此該申請項目具有難度大，挑戰(zhàn)高的特點。關(guān)于GLUTs結(jié)構(gòu)的研究，申請人沒有提供足夠的初步數(shù)據(jù)。

　　二．申請人在膜轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)和機理方面有很好的研究工作基礎(chǔ)，具有較高的學術(shù)水平，已經(jīng)成功解析了多個膜轉(zhuǎn)運蛋白和通道蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

　　三．解析膜蛋白的晶體結(jié)構(gòu)意義雖然重大，但屬于高難度，高挑戰(zhàn)性的項目。申請人沒有提供關(guān)于獲得GLUTs蛋白之類的初步數(shù)據(jù)。