中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡剛教授研究組首次破解了“轉(zhuǎn)錄中央控制器”——中介體的模塊化結(jié)構(gòu)，顛覆了影響轉(zhuǎn)錄研究領(lǐng)域長達(dá)十余年的錯誤認(rèn)識。相關(guān)成果近日在國際權(quán)威雜志《細(xì)胞研究》在線發(fā)表，審稿人評價該工作“極大推進了對于中介體模塊化結(jié)構(gòu)的認(rèn)識，為闡明中介體調(diào)控轉(zhuǎn)錄的分子機制打下了堅實的基礎(chǔ)”。
中介體在轉(zhuǎn)錄中扮演關(guān)鍵角色，被稱為“轉(zhuǎn)錄中央控制器”。它是由幾十個不同蛋白質(zhì)組成的龐大的分子機器，由頭部、中部、尾部3個穩(wěn)定模塊構(gòu)成。冷凍電鏡是當(dāng)前能夠解析完整中介體三維結(jié)構(gòu)的唯一方法。但受限于結(jié)構(gòu)上的復(fù)雜性，已報道的電鏡結(jié)構(gòu)分辨率很低，無法定位各個模塊。原先對于中介體的模塊化結(jié)構(gòu)認(rèn)識模糊，且與大量結(jié)構(gòu)和功能實驗數(shù)據(jù)相抵觸，大大限制了對中介體精細(xì)結(jié)構(gòu)和作用分子機制的認(rèn)識。
在本項研究中，蔡剛研究組采取“庖丁解牛”的研究策略，將完整中介體肢解成各個模塊和模塊的組合，通過細(xì)致比較中介體及其各個功能模塊組合的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，首次清晰劃分了各個模塊，重新定義了中介體的模塊化的組織架構(gòu)，顛覆了影響長達(dá)十余年的錯誤模塊劃分。該成果對揭示基因表達(dá)及其調(diào)控的分子機制，理解細(xì)胞增殖、發(fā)育及分化的機理具有重大意義。
蔡剛研究組長期專注于采用冷凍電鏡解析中介體的結(jié)構(gòu)和功能，曾相繼解析了迄今唯一的中介體冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)、首個中介體頭部模塊三維結(jié)構(gòu)、首個中介體頭部模塊與RNA聚合酶Ⅱ的復(fù)合物的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)和中介體可解離Cdk8激酶模塊的三維結(jié)構(gòu)，還參與了解析頭部模塊的首個晶體結(jié)構(gòu)。
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