左圖為華甜在做實驗。(牛牧原供圖)
本報首席記者 許琦敏
破解三年困境、一舉收到了高精度數(shù)據(jù)后，華甜說，從此碰到任何情況，她都不會再放棄希望，“永遠不要放棄希望，因為你不知道有怎樣的驚喜在等著你”
每天沉浸在查閱文獻、設計實驗、做實驗中，從早上七點多到第二天凌晨一兩點，華甜沒有覺得辛苦，反倒是會因為一幅從未見過的蛋白質(zhì)拼圖逐漸清晰而樂此不疲
北京時間今天凌晨兩點，華甜剛剛來到瑞士的SLS光源，準備收取新制備的蛋白質(zhì)晶體的衍射數(shù)據(jù)。就在這時，《自然》雜志發(fā)表了她關(guān)于人源大麻素受體(CB1)與激動劑———四氫大麻酚(THC)類似物復合物的精細三維結(jié)構(gòu)的研究成果。去年10月，她關(guān)于CB1與拮抗劑結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)解析論文發(fā)表在《細胞》雜志上。
這樣的成績，即使對于一位教授來說，也相當輝煌，而華甜還只是一名博士研究生。
這個課題的難度有多大?它是世界G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)研究泰斗級人物雷蒙德·斯蒂文斯的“壓箱底”難題之一，他的好幾位博士、博士后都沒能攻克。可華甜只用了三年多時間，就得到了漂亮的結(jié)果。
當初，雷蒙德之所以決定讓華甜來做這個課題，是因為她的博士生導師、上�？萍即髮WiHuman研究所副所長劉志杰說，如果有人能完成，一定就是華甜。
這個身材瘦小、言語輕細而靦腆的陜西女孩，究竟是怎么做到的?
順利？從頭到尾就沒有過
取得如此亮眼的科研成績，記者面前的華甜看不出有一絲欣喜，說什么都平淡如水，包括論文登上《自然》。
其實，她最欣喜的時刻，是2016年4月，她的師弟在日本的Spring－8同步輻射X光源通過微信告訴她，她的晶體獲得了2.9埃的高精度數(shù)據(jù)。那一天，華甜放棄了做實驗———她的大腦一片空白，原本穩(wěn)定的雙手因為激動而不停顫抖，視線被幸福的淚水模糊……
“別人做課題，再難、再不順，總有一段順利的時光�？蛇@個課題，從頭到尾都是坎，沒有順利過。”提到那一刻，波瀾不驚的華甜，表情終于豐富了起來。2013年初，她被導師劉志杰從中科院生物物理研究所帶到上海，成為上科大—生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)研究生，同時也接下了這個課題。
當時，華甜根本沒想到課題這么難。“每次攻克難題，總會抱一種‘黑暗過去就是黎明’的希望，可‘黑暗’過去還是‘黑暗’，幾乎就絕望了。”僅僅為了得到蛋白質(zhì)晶體，就花了兩年，但每次到第三代同步輻射光源收集衍射數(shù)據(jù)，總得不到理想結(jié)果———對于結(jié)構(gòu)生物學來說，這就意味著功虧一簣，全部從頭來過。
華甜回憶，終于獲得了尺寸足夠大的大麻素受體蛋白質(zhì)晶體后，她滿懷希望地等待去日本光源收數(shù)據(jù)的同學告訴她結(jié)果�？傻玫降幕匾魠s是“失敗”。那一次，她也是整整一天無法做實驗。第一次失敗，還可以指望后一次，但殘酷的是，接二連三，八次十次———所有能想到的方法都試過，能請教的專家也都請教了，真的無路可走了?
不僅她幾次產(chǎn)生了放棄的念頭，連劉志杰也差點想放棄�？衫酌傻抡f，一定可以！ 就在幾乎山窮水盡之際，華甜忽然提出，能否將用來表達蛋白的細胞系，從原先昆蟲的，換成哺乳動物的，因為后者可能與人源大麻素受體更接近。沒想到的是，這一更換竟破解了三年的困境，一舉收到了高精度數(shù)據(jù)！ 華甜說，從此碰到任何情況，她都不會再放棄希望，“永遠不要放棄希望，因為你不知道有怎樣的驚喜在等著你。”
喜歡！ 所有的苦都不成為苦
如果再來一次，華甜還會接下這個課題嗎?她毫不猶豫說，會！因為經(jīng)歷困難越多，盡管很痛苦，但得到也會很多，比如學到各種思路和方法，這是順境中得不到的獎賞。“一個人只有真正努力過，才能體會到努力的價值。”她說。
然而，這并不是華甜做完大麻素受體課題的真正動力，她之所以能忍受無盡的實驗和失敗的折磨，只因“喜歡”。
在北京科技大學讀本科二年級時，華甜就跑去實驗室，給師兄師姐打下手，看課本上的實驗怎么做。大三的時候，她聯(lián)系到劉志杰的實驗室，僅用不到三個月，就學會了實驗室所有操作。劉志杰說，這一下改變了他對華甜平淡無奇的第一印象。此后，他交給華甜一個中等難度的課題，想試試她的潛力。沒想到她居然在大四畢業(yè)前做了出來，并投稿到一本不錯的雜志。當華甜碩博連讀剛?cè)雽W時，這篇論文發(fā)表了———她已經(jīng)達到了博士畢業(yè)的要求。為了鼓勵研究生挑戰(zhàn)世界級難題，生物物理所設計了這樣的制度:博士畢業(yè)條件很低，哪怕挑戰(zhàn)失敗，也不會影響畢業(yè)。
所以，當華甜接下課題時，純粹就是為了自己的興趣而迎接挑戰(zhàn)。每天沉浸在查閱文獻、設計實驗、做實驗中，從早上七點多到第二天凌晨一兩點，她沒有覺得辛苦，反倒是會因為一幅從未見過的蛋白質(zhì)拼圖逐漸清晰而樂此不疲。
“你知道嗎? 當看到CB1的三維結(jié)構(gòu)圖時，太驚喜了！”華甜說到這里，眼睛中一下放出光彩，好像一個好奇的孩子貪婪地看著美景，“去年10月，我們解出的是被拮抗劑安靜下來的CB1，它的口袋張得大大的，可這次是處于激動狀態(tài)的CB1，樣子完全不一樣��！可我們只為它拍下了兩個狀態(tài)的照片，一定還有更多姿態(tài)的！ 你不覺得，自然界太神奇了嗎?”
創(chuàng)新？就在每一步的踏實細致
解出CB1與拮抗劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)之后，華甜就想嘗試與激動劑結(jié)合的CB1結(jié)構(gòu)———這難度比前者更大。因為拮抗劑是讓蛋白質(zhì)“睡著”的，讓蛋白質(zhì)排列整齊地結(jié)晶，會比較容易。所以，現(xiàn)在大部分解出的GPCR結(jié)構(gòu)，都是與拮抗劑結(jié)合的�？杉觿┚酮q如要讓一群孩子調(diào)皮起來，想讓這樣的蛋白質(zhì)排列成整齊的晶體，難度更高。
當時，他們的合作者、美國東北大學教授Alex對華甜說:“那你又要延遲好幾年畢業(yè)了。”可華甜只用了一年不到，就做了出來。這怎么可能?
華甜說，因為前期的積累，有了經(jīng)驗。就這么簡單?劉志杰說，這就是華甜出色的地方，她的創(chuàng)造力都體現(xiàn)在每一步的踏實和細致中，幾乎做到了極致。
生命科學是實驗科學，總有一些不可測因素影響實驗，可華甜做實驗，幾乎是100%可重復的。蛋白結(jié)晶之前，有很多步驟，華甜每次得到的結(jié)果幾乎一致，連96孔板上長出晶體的位置都一模一樣。劉志杰說:“這說明她每一步操作都十分精確，而排除這些偶然、不可控因素，她必定是花費大量心血優(yōu)化了實驗設計。”可華甜卻說，她只是為了節(jié)省時間，不想因為不確定因素而返工。包括實驗記錄，即使當天再累，她也會及時整理記錄下關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
華甜有個夢想，就是想從解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)開始，一直做到可以惠及大眾的藥物。劉志杰說，他們決定為華甜設計不同尋常的發(fā)展道路———不是接著做博士后，而是在iHuman研究所繼續(xù)做CB1的相關(guān)研究，利用張江新藥創(chuàng)制的平臺，向新藥領(lǐng)域發(fā)展。而他和雷蒙德，則為華甜提供資源，支持她不斷前行。
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